ACE-083 – Allt du behöver veta om myostatinhämmaren som kan öka muskelvolymen lokalt

ACE-083 är ett experimentellt biologiskt läkemedel som utvecklades för att stimulera muskeltillväxt genom att hämma myostatin och andra tillväxtbegränsande signalproteiner. Till skillnad från många andra substanser inom samma forskningsområde utformades ACE-083 för att framför allt påverka den muskel där preparatet injicerades. De kliniska studierna visade påtagliga ökningar av muskelvolymen, men resultaten avslöjade också en viktig begränsning: större muskler innebär inte automatiskt bättre styrka eller fysisk funktion. Vad är egentligen ACE-083, hur fungerar det och varför avbröts utvecklingen trots de lovande resultaten?

Vad är ACE-083?

ACE-083 är ett rekombinant fusionsprotein som utvecklades av det amerikanska bioteknikföretaget Acceleron Pharma. Preparatet tillhör en grupp experimentella läkemedel som påverkar kroppens biologiska reglering av muskeltillväxt, framför allt genom att blockera myostatin och närbesläktade signalproteiner.

Molekylen består av en modifierad form av det mänskliga proteinet follistatin, närmare bestämt FST291, som har kopplats till Fc-delen av en human IgG2-antikropp. Denna konstruktion ger molekylen särskilda egenskaper när det gäller bindning, stabilitet och biologisk aktivitet.

ACE-083 beskrivs ibland som en peptid i olika sammanhang, men det är mer korrekt att klassificera substansen som ett biologiskt fusionsprotein. Det handlar alltså inte om en liten syntetisk peptid, utan om en betydligt större och mer komplex proteinmolekyl.

Det ursprungliga syftet var inte att utveckla ett prestationshöjande preparat för friska personer eller kroppsbyggare. ACE-083 togs fram som en potentiell behandling för människor med neuromuskulära sjukdomar där vissa muskler successivt försvagas eller förlorar volym.

En särskilt intressant egenskap var att effekten skulle vara lokal. Tanken var att kunna behandla exempelvis en försvagad underbensmuskel utan att samtidigt stimulera muskeltillväxt i hela kroppen.

Hur fungerar ACE-083? Myostatin och follistatin förklarat

För att förstå ACE-083 behöver vi först förstå hur kroppen reglerar muskeltillväxt.

Muskelhypertrofi, alltså en ökning av muskelfibrernas storlek, påverkas av ett komplicerat samspel mellan mekanisk belastning, proteinsyntes, näringstillgång, återhämtning och olika biologiska signalvägar. Kroppen har dessutom mekanismer som begränsar muskeltillväxten.

En av dessa mekanismer är proteinet myostatin, även kallat growth differentiation factor 8 (GDF-8). Myostatin tillhör TGF-beta-superfamiljen och fungerar som en negativ regulator av skelettmuskelmassa. Förenklat innebär det att myostatin bidrar till att begränsa hur mycket muskelvävnad som byggs upp och bibehålls.

Myostatins betydelse har bland annat demonstrerats genom forskning på djur med genetiskt nedsatt eller helt frånvarande myostatinaktivitet. Dessa djur kan utveckla en avsevärt större muskelmassa än normalt. Även ovanliga genetiska variationer hos människor har visat att myostatin är en viktig del av kroppens reglering av muskelstorlek.

Detta har gjort myostatin till ett intressant mål inom läkemedelsutveckling.

Follistatin – kroppens naturliga motvikt

Follistatin är ett naturligt förekommande protein som kan binda till och neutralisera vissa signalproteiner som annars begränsar muskeltillväxt.

ACE-083 utnyttjar denna funktion genom att fungera som en så kallad ligand trap. Det betyder att molekylen binder upp utvalda signalproteiner och därmed minskar deras möjlighet att aktivera sina normala receptorer.

Laboratorieforskning har visat att ACE-083 bland annat kan binda och neutralisera myostatin (GDF-8), activin A, activin B och GDF-11.

Det är alltså viktigt att förstå att ACE-083 inte enbart påverkar myostatin. Preparatet har en bredare verkningsmekanism och påverkar flera närbesläktade tillväxtreglerande signalproteiner.

När dessa hämmande signaler reduceras förändras förutsättningarna för muskelvävnadens tillväxt. Resultatet kan bli att muskelfibrerna ökar i storlek, även utan den mekaniska belastning som normalt förknippas med träningsinducerad hypertrofi.

Det betyder däremot inte att ACE-083 ersätter de fysiologiska anpassningar som uppstår vid styrketräning. Muskelstorlek är bara en av flera faktorer som avgör en människas förmåga att utveckla kraft och utföra olika rörelser.

Varför är ACE-083 tänkt att verka lokalt?

En av de mest intressanta aspekterna av ACE-083 är dess konstruktion för lokal muskelpåverkan.

Follistatin förekommer naturligt i olika former med varierande egenskaper. Vissa former cirkulerar i större utsträckning i kroppen, medan andra har högre benägenhet att binda till strukturer i den omgivande vävnaden.

ACE-083 konstruerades för att ha hög affinitet till bland annat heparin och komponenter i den extracellulära matrixen. Den extracellulära matrixen är det nätverk av proteiner och andra molekyler som omger kroppens celler.

Genom denna bindningsförmåga var avsikten att en större del av läkemedlets aktivitet skulle koncentreras till den behandlade muskelvävnaden.

I de kliniska studierna administrerades ACE-083 intramuskulärt, alltså direkt i den muskel som forskarna ville påverka. Detta skiljer sig från exempelvis subkutana injektioner och systemiska behandlingar som syftar till att påverka större delar av kroppen.

I de tidiga studierna observerades en huvudsakligen lokal ökning av muskelvolymen. Koncentrationerna av ACE-083 i blodet var dessutom ofta mycket låga eller under analysmetodens detektionsgräns.

Detta stödde hypotesen om lokal aktivitet, men det är inte samma sak som att preparatet omöjligt skulle kunna ge effekter utanför den injicerade muskeln. En fullständig kartläggning av långsiktiga och eventuella systemiska effekter genomfördes aldrig.

Vad visade djurstudierna på ACE-083?

Innan ACE-083 började testas på människor undersöktes substansen i flera prekliniska modeller.

I en studie publicerad i Scientific Reports 2019 undersökte forskare effekten av ACE-083 på både friska möss och musmodeller av neuromuskulära sjukdomar, däribland Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) och Duchennes muskeldystrofi.

Forskarna observerade att intramuskulär administrering kunde stimulera lokal muskeltillväxt och att effekten var dosberoende. I flera av försöksmodellerna sågs dessutom förbättringar av muskelkraften.

Resultaten var betydelsefulla eftersom de visade att det var biologiskt möjligt att påverka muskeltillväxten i en specifik muskel genom att lokalt hämma tillväxtbegränsande signalproteiner.

Samtidigt måste djurstudier alltid tolkas utifrån sina begränsningar. Muskelsjukdomar hos människor är ofta komplexa, och behandlingseffekter i försöksdjur kan inte automatiskt översättas till kliniskt betydelsefulla resultat hos patienter.

Detta blev särskilt tydligt när ACE-083 senare gick vidare till större studier på människor.

ACE-083 på människor – vad visade den första kliniska studien?

Den första kliniska studien på människor publicerades 2018 i den vetenskapliga tidskriften Muscle & Nerve.

Det var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad fas 1-studie med totalt 58 friska postmenopausala kvinnor. Av deltagarna fick 42 personer ACE-083 medan 16 personer ingick i placebogruppen.

Forskarna undersökte framför allt säkerhet, tolerabilitet och preparatets förmåga att stimulera lokal muskeltillväxt. Behandlingen riktades mot antingen rectus femoris, en del av quadriceps på lårets framsida, eller tibialis anterior på underbenets framsida.

Resultaten visade en tydlig effekt på muskelvolymen. Den maximala genomsnittliga ökningen i de behandlade musklerna uppgick till cirka 14,5 procent för rectus femoris och 8,9 procent för tibialis anterior.

Det var ett intressant resultat eftersom det visade att ACE-083 kunde påverka muskelstorleken även hos människor utan diagnostiserad muskelsjukdom.

Men studien innehöll också en viktig observation: trots den ökade muskelvolymen kunde forskarna inte påvisa någon statistiskt signifikant förbättring av den genomsnittliga muskelstyrkan.

Studien var förhållandevis liten och hade framför allt utformats för att undersöka säkerhet och biologisk aktivitet, inte långsiktiga prestationsförbättringar. Resultaten räckte därför inte för att dra slutsatsen att ACE-083 skulle vara effektivt som ett prestationshöjande preparat.

ACE-083 vid muskeldystrofi – resultaten från fas 2

Efter de inledande resultaten fortsatte utvecklingen med kliniska studier på patienter med facioscapulohumeral muskeldystrofi (FSHD).

FSHD är en genetisk muskelsjukdom som ofta orsakar en långsamt fortskridande och ibland asymmetrisk muskelsvaghet. Bland annat kan muskler i ansiktet, skulderpartiet, överarmarna och underbenen påverkas.

Eftersom sjukdomen kan drabba vissa muskler betydligt mer än andra bedömdes ACE-083 lokala verkningsmekanism vara särskilt intressant.

I fas 2-studien ingick först en öppen doseringsdel med 37 deltagare. Därefter genomfördes en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad del där 58 patienter inkluderades.

Behandlingen riktades mot antingen biceps brachii i överarmen eller tibialis anterior i underbenet.

Efter sex månaders behandling visade resultaten en statistiskt signifikant ökning av den totala muskelvolymen jämfört med placebo.

Den justerade skillnaden mellan behandlingsgrupperna var cirka 16,4 procent i bicepsgruppen och 9,5 procent i gruppen där tibialis anterior behandlades.

Även den kontraktila muskelvolymen, det vill säga den del av muskelvolymen som klassificerades som kontraktil vävnad vid bilddiagnostik, ökade signifikant. I gruppen där tibialis anterior behandlades observerades dessutom en minskning av musklernas fettandel.

Trots detta kunde forskarna inte visa några konsekventa förbättringar av funktionella mätningar eller patientrapporterade resultat.

Muskelvolymen hade alltså ökat, men patienterna uppvisade inte motsvarande tydliga förbättringar i de praktiska tester som användes för att bedöma behandlingens kliniska nytta.

I september 2019 meddelade Acceleron att utvecklingen av ACE-083 för FSHD skulle avbrytas på grund av de uteblivna funktionella resultaten.

ACE-083 vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom

ACE-083 undersöktes även som en möjlig behandling av Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT), en grupp ärftliga perifera nervsjukdomar som bland annat kan orsaka muskelsvaghet och muskelförtvining i underbenen.

Vid CMT påverkas de perifera nervernas förmåga att förmedla signaler till musklerna. Detta kan exempelvis orsaka svårigheter att lyfta framfoten, försämrad gångförmåga och balansproblem.

Forskarna ville undersöka om en lokal ökning av muskelmassan i tibialis anterior skulle kunna förbättra patienternas fysiska funktion.

Den publicerade fas 2-studien omfattade totalt 63 patienter. Efter en inledande doseringsdel genomfördes en placebokontrollerad behandlingsperiod med 45 inkluderade deltagare, varav 44 fick behandling eller placebo.

Även här observerades en tydlig biologisk effekt. Efter sex månaders behandling var den justerade skillnaden i förändring av total muskelvolym cirka 13,5 procent till ACE-083 fördel jämfört med placebo. Skillnaden i kontraktil muskelvolym uppgick till cirka 23,3 procent.

En manuell bedömning av fotens dorsalflexionsstyrka visade också en statistiskt signifikant förbättring. Däremot kunde resultatet inte bekräftas genom den kvantitativa styrkemätningen med handhållen dynamometer.

Andra funktionella utfall, exempelvis gångtester och patientrapporterad livskvalitet, förbättrades inte signifikant jämfört med placebo.

Sammantaget visade resultaten att ACE-083 kunde stimulera tillväxt av den behandlade muskelvävnaden, men utan att detta gav tillräckligt tydliga förbättringar i patienternas vardagliga funktionsförmåga.

I mars 2020 meddelade Acceleron att hela utvecklingsprogrammet för ACE-083 skulle avslutas.

Varför blev musklerna större utan att funktionen förbättrades?

Detta är kanske den mest intressanta frågan kring ACE-083, särskilt ur ett träningsfysiologiskt perspektiv.

Muskelstyrka och muskelstorlek är nära förknippade, men de är inte samma sak. En större muskel har ofta bättre förutsättningar att utveckla kraft, men den faktiska prestationen påverkas av betydligt fler faktorer.

För det första krävs fungerande nervsignaler för att muskeln ska kunna aktiveras effektivt. Vid en sjukdom som CMT är det perifera nervsystemet skadat. Även om den kvarvarande muskelvävnaden växer innebär det inte att den bakomliggande nervskadan försvinner.

För det andra handlar styrka inte bara om mängden muskelvävnad utan också om hur denna vävnad aktiveras. Motorisk kontroll, rekrytering av motoriska enheter och samordning mellan olika muskler har stor betydelse för den kraft som faktiskt kan utvecklas i en rörelse.

Även musklernas strukturella kvalitet, graden av fettinlagring och de specifika sjukdomsprocesserna kan påverka resultatet.

Det är dessutom skillnad mellan en biologisk förändring och en kliniskt betydelsefull förbättring. En substans kan ge tydliga förändringar på magnetkamerabilder utan att dessa förändringar räcker för att en person exempelvis ska kunna gå längre, resa sig lättare eller utföra vardagliga aktiviteter mer självständigt.

Dessa faktorer är rimliga förklaringar till varför resultaten med ACE-083 såg ut som de gjorde, även om studierna inte slutgiltigt kunde fastställa den exakta orsaken till de uteblivna funktionella förbättringarna.

För träningsintresserade illustrerar forskningen en viktig princip: hypertrofi, maximal styrka och fysisk prestationsförmåga är relaterade men delvis separata anpassningar.

Kan ACE-083 användas för muskeltillväxt hos friska personer?

Eftersom ACE-083 visade förmåga att öka muskelvolymen är det förståeligt att substansen också har väckt intresse utanför den medicinska forskningen.

Det finns dock en avgörande skillnad mellan att konstatera att ett läkemedel kan stimulera lokal muskeltillväxt och att rekommendera det för bodybuilding, styrketräning eller prestationsoptimering.

Den första kliniska studien genomfördes visserligen på friska kvinnor och visade ökad muskelvolym, men deltagarna var inte en population av styrketränande idrottare. Studien undersökte inte heller om ACE-083 kunde förbättra långsiktig träningsadaptation eller ge bättre resultat i kombination med ett strukturerat styrketräningsprogram.

Det saknas därför tillräckligt vetenskapligt stöd för att avgöra hur ACE-083 skulle påverka styrkeutveckling, prestation, återhämtning eller muskelhypertrofi hos vältränade personer.

Det går inte heller att utifrån befintliga studier dra slutsatser om hur substansen skulle påverka symmetri, muskelbalans eller långsiktig vävnadsanpassning vid användning i kosmetiskt syfte.

Det mest korrekta är att ACE-083 har visat en lokal muskelvolymökande effekt under kontrollerade kliniska förhållanden, men att någon etablerad nytta för friska tränande individer inte har demonstrerats.

Biverkningar och potentiella risker med ACE-083

Säkerhetsprofilen är en annan viktig del av forskningen.

I de kliniska studierna var ACE-083 generellt relativt väl tolererat under de undersökta behandlingsperioderna. De vanligaste rapporterade biverkningarna var kopplade till injektionsområdet.

Deltagarna rapporterade bland annat lokal smärta, rodnad, svullnad, blåmärken, klåda och muskelvärk. De flesta av dessa reaktioner klassificerades som lindriga eller måttliga.

Det förekom även enstaka mer betydande händelser. I FSHD-studien rapporterades exempelvis en deltagare med nervpåverkan i foten och underbenet som bedömdes som sannolikt behandlingsrelaterad och ledde till dosjustering.

En ytterligare aspekt är immunogenicitet, alltså kroppens förmåga att utveckla ett immunsvar mot ett tillfört biologiskt läkemedel.

I den placebokontrollerade delen av CMT-studien påvisades antikroppar riktade mot ACE-083 hos 47,8 procent av deltagarna i den aktiva behandlingsgruppen vid minst ett mättillfälle. Den exakta kliniska betydelsen av dessa antikroppar kunde inte fastställas fullt ut.

Att ett biologiskt läkemedel tolereras relativt väl i begränsade kliniska studier betyder inte heller att dess säkerhet är fastställd för långvarig eller okontrollerad användning.

Eftersom utvecklingen av ACE-083 avbröts finns det inte samma omfattande säkerhetsunderlag som normalt krävs för ett godkänt läkemedel. Eventuella långsiktiga risker, effekter av upprepad behandling och konsekvenser av användning hos andra populationer är därför otillräckligt kartlagda.

Vad är skillnaden mellan ACE-083 och ACE-031?

ACE-083 förväxlas ibland med ACE-031, ett annat experimentellt läkemedel som också utvecklades av Acceleron Pharma för att påverka kroppens reglering av muskeltillväxt.

Båda substanserna har koppling till myostatinsignalering, men de är inte samma molekyl och deras konstruktion skiljer sig åt.

ACE-031 är baserat på en modifierad, löslig form av activinreceptor typ IIB som fungerar som en receptorfälla för vissa tillväxtreglerande proteiner. ACE-083 är i stället baserat på modifierat follistatin och utvecklades särskilt för att koncentrera effekten till den behandlade muskelvävnaden.

ACE-031 undersöktes som en mer systemiskt verkande behandling, medan ACE-083 hade lokal muskelpåverkan som en central del av sin utvecklingsstrategi.

Båda utvecklingsprogrammen avbröts, men av olika skäl. För ACE-031 spelade säkerhetsproblem en viktig roll, medan ACE-083 framför allt misslyckades med att omsätta ökningen av muskelvolym i tillräckliga funktionella förbättringar.

Är ACE-083 dopingklassat?

ACE-083 är relevant även ur ett antidopningsperspektiv.

World Anti-Doping Agency (WADA) förbjuder enligt 2026 års dopinglista substanser som förhindrar aktivering av activinreceptor typ IIB, däribland myostatinhämmare och myostatinbindande proteiner såsom follistatinbaserade substanser.

ACE-083 behöver därför bedömas utifrån sin farmakologiska klass och verkningsmekanism, även om substansen inte uttryckligen behöver stå angiven med sitt individuella namn i dopinglistan.

För tävlingsidrottare är det viktigt att känna till att förbuden även omfattar hela substansklasser och inte enbart de exempel som nämns i regelverket.

Är ACE-083 godkänt och går det att köpa?

ACE-083 är inte ett godkänt läkemedel för behandling av muskelsjukdomar, muskeltillväxt eller prestationsförbättring.

Acceleron avbröt utvecklingen under 2020 efter att fas 2-studierna inte kunnat visa de funktionella förbättringar som krävdes för att motivera fortsatt klinisk utveckling.

Det innebär att det inte finns någon etablerad medicinsk behandlingsindikation eller godkänd doseringsrekommendation för ACE-083.

Att en substans eventuellt marknadsförs av företag som säljer experimentella forskningsprodukter förändrar inte detta. Sådana produkter ska inte likställas med det biologiska läkemedel som användes i de ursprungliga kliniska studierna. Innehåll, renhet, sterilitet och biologisk aktivitet kan inte förutsättas vara jämförbara.

ACE-083 är ett komplext biologiskt protein, vilket dessutom ställer särskilda krav på tillverkning, hantering och kvalitetskontroll.

Vad kan forskningen om ACE-083 lära oss om muskeltillväxt?

Även om ACE-083 aldrig blev ett etablerat läkemedel har forskningen bidragit med värdefulla kunskaper om hur kroppens muskulatur regleras.

Studierna visade att det är möjligt att påverka lokal muskelvolym genom att hämma signalproteiner som begränsar tillväxten. De visade också att en ökning av muskelvävnadens storlek inte automatiskt behöver resultera i en motsvarande funktionell förbättring.

Det är särskilt intressant när resultaten sätts i relation till styrketräning.

Traditionell progressiv styrketräning stimulerar inte enbart muskeltillväxt, utan innebär även specifika neuromuskulära anpassningar. Nervsystemet blir bättre på att aktivera och samordna den muskulatur som används, samtidigt som kroppen utvecklar en förbättrad förmåga att producera kraft i de rörelser som tränas.

Dessa anpassningar är viktiga att förstå för både personliga tränare och andra som arbetar med fysisk prestationsförmåga.

Forskningen om ACE-083 är också ett exempel på varför läkemedelsstudier behöver mäta mer än enbart förändringar i kroppssammansättning. Muskelvolym kan vara en betydelsefull biologisk markör, men patientens faktiska funktion och livskvalitet är ofta viktigare för att avgöra om en behandling har verklig nytta.

Sammanfattning – fungerar ACE-083?

ACE-083 är ett intressant exempel på hur avancerad bioteknik kan användas för att påverka kroppens muskeltillväxt. Genom att använda ett follistatinbaserat fusionsprotein kunde forskarna lokalt hämma bland annat myostatin och activiner, vilket resulterade i statistiskt signifikanta ökningar av muskelvolymen hos både friska försökspersoner och patienter med neuromuskulära sjukdomar.

Den biologiska effekten var alltså påvisbar. Problemet var att den ökade muskelvolymen inte omsattes i tillräckligt konsekventa förbättringar av fysisk funktion, styrka och livskvalitet.

Detta ledde till att utvecklingen avslutades under 2020. ACE-083 är därmed fortfarande en experimentell substans och inte en etablerad eller godkänd behandling.

För den som är intresserad av muskelfysiologi och styrketräning är forskningen ändå värdefull. Den tydliggör hur komplex muskeltillväxten är och varför större muskler inte ensamt är ett tillräckligt mått på förbättrad fysisk prestationsförmåga.

Vill du fördjupa dina kunskaper inom muskelfysiologi, hypertrofi, träningslära och hur kroppen anpassar sig till fysisk belastning? Hos IntensivePT kan du utbilda dig till personlig tränare och kostrådgivare och lära dig att omsätta vetenskaplig kunskap till praktiska träningsupplägg. Läs mer om vår utbildning på https://www.intensivept.se.